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Brigitte KIEFFER

Recherche

Le laboratoire Kieffer, nouvellement installé au CRBS (Centre de Recherche Biomédicale de Strasbourg) dans l’Unité INSERM U1114 étudie le rôle des récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) dans les troubles psychiatriques. Les RCPGs sont des cibles majeures en biomédecine et constituent un potentiel énorme dans le domaine des maladies mentales. Dans ce but, nous développons et étudions de souris génétiquement modifiées (knockout, conditionnelles, knock-in) pour des RCPGs d’intérêt par des approches pionnières, incluant : (i) du phénotypage comportemental, (ii) des techniques non-invasives d’IRM structurale et fonctionnelle à haute résolution chez l’animal vivant (cerveau entier) et (iii) des technologies de pointe pour l’étude des circuits (opto/chémogénétique). Cette combinaison d’approches in vivo nous permet de cibler à la fois la signalisation neuronale à l’échelle des cellules et la connectivité neuronale dans l’ensemble du cerveau. Notre laboratoire met particulièrement l’accent sur i) les récepteurs opioïdes, en étudiant leur rôle dans le système de récompense ainsi que dans l’addiction, et les troubles de l’humeur et ii) une sélection de RCPG orphelins dont les fonctions ne sont pas connues à ce jour, dans un projet exploratoire.

 

Biographie

B. L. Kieffer est Directeur de Recherche à l’INSERM (U1114, Strasbourg France) depuis 2019. Précédemment, elle a occupé un poste de Professeur à l’Université de Strasbourg où elle a développé sa recherche au sein de l’IGBMC, un des principaux centres de recherche biomédicale en Europe, puis Professeur à l’Université de McGill (département de Psychiatrie) et directrice scientifique de l’Institut Douglas. En isolant le premier gène codant pour un récepteur aux opiacés, elle a ouvert le champ d’exploration des mécanismes moléculaires qui sous-tendent les réponses nociceptives, et les comportements liés aux processus de récompense et aux réponses au stress. Ses travaux sur le système opioïde ont débouché sur des avancées majeures dans le domaine de la douleur, des addictions et des troubles de l’humeur ainsi qu’en pharmacologie moléculaire et dans la recherche sur les RCPG. Elle a construit et partagé à l’échelle internationale des outils génétiques uniques pour la recherche biomédicale et les neurosciences. Brigitte Kieffer a reçu de nombreux prix prestigieux parmi lesquels le prix Lounsbery (Académies des Sciences française et américaine) et le prix Lamonica de Neurologie (Académie des Sciences). En Mars 2014, elle a aussi reçu le prix L’Oréal-Unesco pour les femmes et la science. Elle a été nommée membre d’EMBO en 2009 et de l’Académie des Sciences (France) en 2013. Elle a publié environ 300 publications dans des journaux internationaux et a donné plus de 200 conférences à travers le monde.

Membres de l’équipe

Brigitte Kieffer, PhD, Chef d’équipe, Directeur de Recherche INSERM
Emmanuel Darcq, PhD, Chargé de Recherche INSERM
Sami Benhamida, PhD, Associé de Recherche
Florence Allain PhD, Post-Doctorante
Marion Sourty, PhD, Post-Doctorante
Julie Bailly, Doctorante
Lola Welsch, Doctorante

Dersu Ozdemir, Doctorante
Margot Specht, étudiante Master
Delphine Suhner, Assistante de recherche

Selected publications/publications sélectionnées

Kieffer, B.L., Befort, K., Gaveriaux-Ruff, C. and Hirth, C.G. (1992) The delta-opioid receptor : expression cloning and pharmacological characterisation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 12048-12052 PMID: 1334555

 

Matthes, H. W. D., Maldonado, R., Simonin, F., Valverde, O., Slowe, S., Kitchen, I, Befort, K., Dierich, A., Le Meur, M., Dollé, P., Tzavara, E., Hanoune, J., Roques, B. P. and Kieffer, B. L. (1996). Loss of morphine-induced analgesia, reward effect and withdrawal symptoms in mice lacking the mu-opioid receptor gene Nature 383, 819-823 PMID: 8893006

Filliol D., Ghozland S., Chluba J., Martin M., Matthes H. W., Simonin F., Befort K., Gavériaux-Ruff C., Dierich A., LeMeur M., Valverde O., Maldonado R. and Kieffer B. L. (2000) Mu- and delta-opioid receptor-deficient mice exhibit opposing alterations of emotional responses. Nature Genetics 25, 195-199 PMID: 10835636

 

Kieffer B. L. and Evans C. J. Opioid tolerance – In search of the holy grail. (2002) Cell 108, 1-20.

 

Décaillot, F., Befort K., Filliol, D., Yue, S-Y., Walker, P. and Kieffer B. L. (2003) Opioid receptor random mutagenesis: how a G protein coupled receptor turns on. Nature Structural Biology 10, 629-636. PMID: 12847517

 

Moles A., Kieffer B. L. and D’Amato F. R. (2004) Deficit in attachment behaviour in mice lacking the µ-opioid-receptor gene Science 304,1983-6. PMID: 15218152

 

Scherrer G., Tryoen-Tóth P., Filliol D., Matifas A., Laustriat D., Cao Y. Q., Basbaum A. I., Dierich D., Vonesh J.-L., Gavériaux-Ruff C. and Kieffer B. L. (2006) Knock-in mice expressing fluorescent delta opioid receptors uncover G protein coupled receptor dynamics in vivo Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 9691-6. PMID: 1676665

 

Olmstead C., Ouaggazzal A-M. and Kieffer B. L. (2009) Mu and delta opioid receptors oppositely regulate motor impulsivity in the signaled nose poke task PLoS ONE 4 : 2, e4410. Cited in the Editor’s choice section of Science (2009) 323, 984-985. PMID: 19198656

Scherrer G, Imamachi N, Cao YQ, Contet C, Mennicken F, O’Donnell D, Kieffer BL and Basbaum AI. (2009) Dissociation of the opioid receptor mechanisms that control mechanical and thermal pain. Cell 137, 1148-59. PMID: 19524516

Goeldner C, Lutz PE, Darcq E, Halter T, Clesse D, Ouagazzal AM, Kieffer BL (2010) Impaired emotional-like behavior and serotonergic function during protracted abstinence from chronic morphine. Biol. Psy. PMID: 20947067. Selected for a Press Release by Editor in Chief.

Nozaki C, Vergnano AM, Filliol D, Ouagazzal A-M, Le Goff A, Carvalho S, Matifas A, Gaveriaux-Ruff C, Neyton J, Paoletti P and Kieffer BL (2011). Zinc alleviates pain through High-affinity binding to the NMDA receptor NR2A subunit Nature Neurosci 14, 1017. PMID: 21725314.

Lutz PE and Kieffer BL (2013) The multiple facets of opioid receptor function: implications for addiction. Curr Opin Neurobiol. 23(4):473-9. PMID: 23453713.

Y Cui, SB Ostlund, A James, CS Park, KW Roberts, N Mittal, N Murphy, BL Kieffer, D Jentsch, W Walwyn, CJ Evans, NT Maidment and XW Yang. (2014) Mu-Opioid Receptors in a Subpopulation of Striatal Direct-Pathway Neurons Can Mediate Opiate Reinforcement. Nature Neuroscience 17(2):254-61 PMID: 24413699

Chu Sin Chung P, Keyworth HL, Martin-Garcia E, Bailey A, Befort K, Filliol D, Matifas A, Charbogne P, Darcq E, Ouagazzal A-M, Gavériaux-Ruff C, Maldonado R, Kitchen I and Kieffer BL. (2015) A novel anxiogenic role for the delta opioid receptor expressed in forebrain GABAergic neurons Biological Psychiatry 77(4):404-15 PMID: 25444168

 

Mechling AE, Arefin T, Lee H-L, Bienert T, Reisert M, Ben Hamida S, Darcq E, Hennig J, v. Elverfeldt D, Kieffer BL* and Harsan L-A* (2016) Deletion of the mu opioid receptor gene in mice reshapes the reward-aversion connectome Proceedings of the National Academy of Sciences 113, 11603-11608 PMID 27671662

 

Kieffer BL. Designing the ideal opioid (2016) Nature 537(7619):170-171 PMID 27533037

 

Charbogne P, Gardon O, Martín-García E, Keyworth HL, Matsui A, Mechling AE, Bienert T, Nassef MdT, Robé A, Moquin L, E. Darcq, S Ben Hamida, Robledo P, Matifas A, Befort K, Gavériaux-Ruff C, Harsan LA, Von Everfeldt D, Hennig J, Gratton G, Kitchen I, Bailey A, Alvarez VA, Maldonado R and Kieffer BL (2017) Mu opioid receptors in GABAergic forebrain neurons regulate heroin and food seeking Biological Psychiatry 81(9):778-788 PMID 28185645.

 

Arefin TA, Mechling AE, Meirsman C, Bienert T, Hübner N, Lee H-L, Ben Hamida S, Ehrlich A, Roquet D, Hennig J, v. Elverfeldt D, Kieffer BL* and Harsan L-A* (2017) GPR88 is a central player in the regulation of brain functional circuitry. Brain Connectivity 7(8):526-540 PMID 28882062

 

Boulos LJ, Darcq E and Kieffer BL. Translating the habenula – from rodents to humans (2017) Biological Psychiatry Feb 15;81(4):296-305 PMID 27527822.

 

Ben Hamida S, Netto S, Arefin TM, Nasseef MdT, Boulos L-J, Ehrlich A, McNicholas M, Moquin L, Gratton A, Darcq E, Harsan L-H, Maldonado R and Kieffer BL (2018) Increased alcohol seeking in mice lacking Gpr88 involves dysfunctional addiction networks Biological Psychiatry PMID:29580570

 

Darcq E and Kieffer BL (2018) Opioid receptors : drivers to addiction. Nature Neuroscience Reviews PMID:29934561

 

Ehrlich AT, Semache M, Gross F, Dafonte D, Runtz L, Colley C, Mezni A, LeGouill C, Lukashova V, Hogue M, Darcq E, Bouvier M and Kieffer BL (2019) Biased signaling of the mu opioid receptor in heterologous cells translates to neurons and reveals the desirable profile of buprenorphine iScience 14:47-57 PMID:30925410.

 

Otsu Y, Darcq E, Pietrajtis K, Matyas F, Schwartz E, Bessaih T, Abi Gerges S, Rousseau CV, Grand T, Dieudonné S, Paoletti P, Acsady L, Agulhon C, Kieffer BL and Diana MA (2019) Control of aversion by glycine-activated GluN1/3A NMDA receptors in the adult Medial Habenula Science 366, 250-254 PMID 31601771.

 

Welsch L, Bailly J, Darcq E and Kieffer BL (2019) The negative affect of protracted opioid abstinence: progress and perspectives from rodent models Biological Psychiatry 87, 54-63, PMID 31521334

Bailly J, Del Rossi N, Runtz L, Li J-J, Park D, Scherrer G, Tanti A, Birling M-C, Darcq E and Kieffer BL (2020) Targeting morphine-responsive neurons: generation of a knock-in mouse line expressing Cre recombinase from the mu opioid receptor gene locus. eNeuro PMID: 32381649.